Igaz, hogy két évvel ezelőtti, de ismét kitűnő cikkekre bukkantam az SBM blogon, így mint oly sokszor most ezek bemutatása fog következni. Az egyik legnagyobb probléma számomra mikor külföldi cikkekről írok az a magyar vonatkozás becsempészése a dologban. Ezek a cikkek ugyanis legtöbbször külföldi problémákról szólnak, amelyek nem feltétlenül vannak ugyanolyan mértékben jelen Magyarországon. Most azonban könnyű dolgom van ilyen szempontból, nézzünk ugyanis rá erre a cikkre. Máshol is könnyedén találhatunk hasonló témájú írásokat. Teljesen érthető, hogy ilyenkor az ember zavarba jön és hirtelen nem tud mit reagálni.
Tényleg rákot okoz a mammográfia? A legegyszerűbb érvelés valahogy így hangzik:
A rendszeres mammográfiás szűrővizsgálatok bevezetése után nőtt a mellrákosok száma. Tehát az rákot okoz.
Ez az érv azonban hibás. Egy lakossági szűrővizsgálatnak pont az a célja, hogy minél előbb detektálja a betegséget. A fenti érvelésből a "nőtt a mellrákosok" kifejezésbe helyesebb lenne "detektált mellrákok"-at írni. A szűrővizsgálatok bevezetése után pedig nyilván az a "jó", ha megnő a detektált mellrákok száma, hiszen ez azt mutatja, hogy van értelme a szűrésnek.
Látni fogjuk azonban, hogy a helyzet ennél sokkal, de sokkal bonyolultabb. A bulvársajtó persze nem feltétlenül fogja átláthatóan bemutatni ezt a komplikáltságot. Az ellenérvek azonban olykor sokkal meggyőzőbbek tudnak lenni és nem feltétlenül csak a mammográfiát érintik, hanem úgy általában a korai diagnózist. Biztos mindannyian hallottuk már azt a megállapítást, miszerint a rákos megbetegedéseknél mennyire fontos, hogy időben észrevegyük a bajt. Ez teljesen logikusnak tűnik, minél hamarabb vesszük észre a daganatot, az annál inkább kezelhető, gondolhatnánk. Ez ellen azonban több ellenérv is sorakozik:
- nagyon sok rákos megbetegedés soha nem fejlődik életveszélyesre
- sok rákos megbetegedés magától eltűnik, mindenféle kezelés nélkül
- sok olyan beteg van, akiket rákkal diagnosztizálnak, majd kezelnek, miközben nem is a rákba halnak bele; ha nem detektálták volna daganatot bennük, akkor is ugyanaz történt volna
- a korai diagnózis és kezelés talán az esetek kis százalékában életet ment, talán nem, nem tudhatjuk.
Ezek a pánikkeltőnek tűnő állítások elég súlyos vádaknak tűnnek. Általában az szokott lenni az ilyen áltudományosnak tűnő érvekkel, hogy egy részük valahol mélyen tartalmazza az igazságot. De az olyan mélyen el van rejtve bennük, hogy szinte lehetetlen kibányászni. Próbálkozzunk meg ezzel mégis!
Hogyan lehet a korai diagnózis "rossz"?
Tudjuk jól, hogy az emberi test képalkotásával kapcsolatos technikák hihetetlen fejlődésen mentek keresztül az utóbbi évtizedekben. 1993 óta a CT és MRI technológiák olyan fejlettekké váltak, hogy képesek az emberi testet akár 1 cm-nél is kisebb darabokra "vágni". "És mégis mi ezzel a probléma?" - kérdezhetnénk. Hát az, hogy ezáltal olyan apró elváltozásokat is detektálni tudunk az emberi testben, amelyekből később nem is valószínű, hogy probléma lesz. Erre a jelenségre a prosztata rákos megbetegedése a legjobb példa. Különböző boncolás sorozatokból ma már tudjuk ugyanis, hogy a 80 év fölött meghalt férfiak többségében (60-80%) mikroszkopikus, de detektálható prosztatarákot találni, ha kellőképpen megvizsgálják őket. De ezek az emberek nem is prosztatarákba haltak bele, hanem valami másba, amely lehet akár természetes halál is. Úgy is fogalmazhatnánk, hogy rákosan, de nem a (kezdeti stádiumú) rák miatt haltak meg.
Most képzeljük el, hogy feltalálnak egy szuper érzékeny műszert, amely képes a prosztatákban lévő, akár 1 mm-es rákos elváltozásokat is kimutatni. Mi történne, ha minden 60 év feletti férfinak kötelező lenne egy ilyen műszer által végzett szűrővizsgálaton részt venni? Körülbelül a 40%-uknál a műszer (helyesen!) pozitív eredményt fog jelezni, de ezen pozitívoknak, az előbbi bekezdésben megállapítottak miatt, csak körülbelül 1/40-ed részének lenne ténylegesen szüksége kezelésre. Mégis mindenkinél biopsziát is fognak rendelni. Két dolgot lehet ilyen szituációban tenni. Az agresszívebb megközelítés szerint minden pozitív találatnál az előírt kezelést alkalmazzuk, jelen esetben ez sugárterápia és/vagy sebészeti beavatkozást jelent. A kevésbé agresszív megközelítés pedig azt mondja, hogy tartsuk megfigyelés alatt a dolgot, egészen addig, amíg biztosak nem leszünk abban, hogy a betegség veszélyessé válhat. Értelemszerűen mindkét módszernek vannak hátrányai. A legjobb megoldás persze az lenne, ha előre meg tudnánk jósolni, hogy veszélyes lesz-e a kezdeti stádiumú rák, de itt még nem tartunk. Ígéretes technológiák azonban vannak. David Gorski megemlíti cikkében, hogy jelenleg a két lehetséges megközelítés közül az utóbbi, kevésbé agresszívet kezdik inkább alkalmazni.
Az előbb leírt jelenséget szokták túldiagnosztizálásnak hívni. Ez minden betegségnél probléma lehet, de a legnagyobb gondot mégis a rákos megbetegedéseknél okozza. Érdemes megfigyelni, hogy ez a gyakori betegségeknél probléma elsősorban. A pajzsmirigy rákos megbetegedései például nagyon ritkák: az összes ráktípus 0,1%-át teszik csak ki az 50 és 75 év közöttieknél. Finn kutatók végeztek egy boncolás sorozatból álló tanulmányt és megállapították, hogy ha a pajzsmirigyet 2,5 mm széles darabokra szelik, akkor az esetek 36%-ában találni abban rákos elváltozást. Végeztek egy becslést is, majd megállapították, hogy a "szeletek" méretének csökkentésével elvileg el lehetne érni, hogy az esetek 100%-ában találjanak valamilyen rákos elváltozást az 50 és 75 év közöttiekben. Ez azonban az ilyen típusú betegségek ritkasága miatt nem probléma; ez a betegség nem elég gyakori ahhoz, hogy indokolt legyen a lakossági szűrővizsgálat alkalmazása. Elég a rutin fizikai vizsgálat. Egy gyakoribb betegségnél azonban ez már problémát okozhat. Ez a helyzet a prosztata- és a mellrákkal is.
A végkövetkeztetés tehát az, hogy a minél előbbi detektálása a betegségeknek, elsősorban a ráknak, nem mindig jó. Miközben ez a küszöbérték a detektálásnál egyre lejjebb és lejjebb megy, addig a prevalenciája (előfordulási gyakorisága) az éppen vizsgált betegségnek növekedni fog. Egyre gyakoribbak lesznek az olyan elváltozások, melyek később nem is okoznak semmilyen problémát. Másképp fogalmazva: a rendszer zajszintje növekszik. Ennek pedig komoly következményei vannak. A páciensnél egyrészt további vizsgálatok lesznek szükségesek. Ezek pedig kellemetlenséggel, felesleges aggodalmakkal járhatnak. Rosszabb esetben pedig a páciens kezelést fog kapni, melynek lehetséges mellékhatásai komplikációkhoz vezethetnek.
Torzító hatások
Létezik egy teljesen más jellegű probléma is a korai diagnózisokkal: egy adott kezelés hatékonyságának túlbecslése jelenhet meg. Ez a bejegyzés elején lévő, áltudományosnak hangzó érvelésben megbúvó igazság. Két hatás jelentkezhet, mely a tanulmányok eredményeit torzíthatja. Ezeknek a neve angolul: "lead time bias" (átfutási idő hatás) és "length bias" (hossz hatás). Nézzük az elsőt!
A rákkal kapcsolatos statisztikákhoz a túlélési időt mindig a diagnózis időpontjától számolják. Ebből azonnal következik, hogy ha egy jobb diagnosztizáló készüléket alkalmazunk, akkor ez a túlélési idő ez több lesz, mint eddig volt, még akkor is, ha amúgy a korai diagnózisnak semmilyen hatása sem volt a túlélésre. Ezt próbálja a következő ábra illusztrálni (forrás - saját fordítás):
Az ábra szerinti konkrét példán a páciens, ha 45 évesen elmegy szűrővizsgálatra, akkor az detektálni fogja betegségét. Ezt a betegséget szűrés nélkül csak 50 éves korában vették volna észre, hiszen ekkor (illetve ez előtt nem sokkal) jelentkeztek a tünetek. Ezt a megvastagított vonal fejezi ki, ekkortól jelentkeztek a betegség hatásai, amely a megvastagított vonal előtt szűrővizsgálat nélkül mindenki előtt rejtve maradt volna. Igen bonyolult probléma az a kérdés, hogy a korai diagnózis mennyit tett hozzá (vagy hozzátett egyáltalán valamit) a túléléshez. Lehetséges, hogy ha páciensünk nem megy el szűrővizsgálatra és csak 50 évesen veszik észre a betegségét, akkor is csak 60 évig élt volna. Ezen kérdés vizsgálatához szükség van az átfutási idő ismeretére. Ez pedig meghatározható úgy, hogy vesszük a klinikailag detektáltak túlélési idejét (ábrán az 50 éves pontnál "lévők") és kivonjuk belőle a szűrés által detektáltak (ábrán 45 éves pontnál "lévők") túlélési idejét. A kettő különbsége elvileg pont az átfutási idő. Igen ám, de ezzel nem vettük figyelembe a betegség előrehaladásának gyorsaságát! Ennél a kivonásnál azt feltételeztük, hogy a szűrés által detektált tumorok és a klinikailag detektált tumorok ugyanolyan gyorsasággal fejlődnek. Ez viszont nem mindig igaz. Az átfutási idő nagyon sok mindentől függ: más pácienseknél más lesz az értéke, valakiknél lassú, míg másoknál gyors előrehaladást lehet megfigyelni. Ez a változékonyság felelős az előbb másodikként említett torzító hatásért, a hossz hatásért.
Ez utóbbi leginkább olyan összehasonlító tanulmányoknál jelentkezik, melyek nem veszik figyelembe az imént említett változékonyságát az előrehaladásnak. Ennek megértéséhez be kell vezetnünk a preklinikai szakasz fogalmát, amelyet úgy kapunk meg, hogy képezzük egy betegség megjelenésének időpontjának (az előző ábrának a bal oldali pontja) és a tünetek megjelenésének időpontjának (az előző ábrán a vékony és vastag vonal határa) a különbségét. Nyilvánvaló, hogy egy betegség esetén a tünetek megjelenése előtti detektálásra annál nagyobb esély van, minél hosszabb a preklinikai szakasz (a kettő között egyenes arányosság van). Ugyanakkor ez a szakasz annál rövidebb minél gyorsabb a betegség előrehaladásának sebessége (a kettő között fordított arányosság van). Másképpen fogalmazva: a lassan fejlődő tumoroknak hosszabb a preklinikai szakasza, ezért nagyobb eséllyel tudjuk őket szűrővizsgálatokkal még a klinikai észrevehetőség előtt detektálni. De ebből az is következik, hogy minél újabb és érzékenyebb szűrővizsgálatokat alkalmazunk, annál nagyobb lesz az összes detektált rákos megbetegedés között a lassú fejlődésű rákok aránya. Ezt a következő ábra illusztrálja.
Itt a nyilak elején lévő "o" a betegség kezdetét, a végén lévő "Dx" pedig a tünetek megjelenésének idejét jelenti, vagyis a nyíl hossza pont a preklinikai szakasz hosszával egyezik meg. Jól látható, hogy bármikor történjen is a szűrővizsgálat, az legtöbbször a lassú előrehaladású betegségek közül 6-ból 4-et fog észrevenni, míg gyors előrehaladású betegség esetén csak 2-t a 6-ból. Hogy torzítja ez a szűrés hatékonyságát? Úgy, hogy a lassú előrehaladású betegségek általában jobban gyógyíthatók. Vagyis a szűrés több jobban gyógyíthatót fog megtalálni, ezért aztán fennáll a veszélye annak, hogy a statisztikák során a szűrést hosszabb túlélési időkkel hozzák összefüggésbe.
Hogy lássunk számokat is nézzük meg ezt a norvég tanulmányt, amely 395 mellrákos nő adatait vizsgálta meg. Kiderült, hogy a tumorok átmérőjének 1 cm-ről 2 cm-re növekedésének átlagos ideje 1,7 év. De ezen érték változékonysága igen magas volt. A vizsgáltak 5%-ánál ugyanis ez a szám kevesebb volt, mint 1,2 hónap, míg ugyancsak 5%-nál több volt, mint 6,3 év. Ha figyelembe vesszük, hogy az átmérőben való kétszerezés térfogatban valójában nyolcszorozódást jelent, akkor ez az eredmény még lenyűgözőbbé válik. A tanulmány azt is sugallta, hogy a szűrővizsgálatok 0,5 és 1 cm közötti átmérőtől tudják detektálni a daganatot. Ez is azt mutatja, hogy azoknak, akiknek lassú növekedésű a tumora bőven elég lenne nagyobb időközönként (pl.: 3 év) vizsgálatra járni. A probléma azonban az, hogy nem tudjuk, hogy ki esik ebbe a kategóriába.
Létezik még egy hatás, amely jelentkezik az ilyen érzékeny diagnosztizáló készülékek alkalmazása esetén, ez pedig a stádium vándorlás (stage migration). Sok szakmabéli ezt Will Rogers hatásnak hívja. Az egész alapja egy komikus, Will Rogers egyik vicce:
"Amikor az oklahomaiak elhagyták Oklahomát és átköltöztek Kaliforniába, megnövelték mindkét állam értelmi szintjét."
Általánosságban ha adott két halmaz egy tulajdonsággal, akkor előfordulhat, hogy ha az egyik halmaz egy elemét áthelyezzük a másik halmazba, akkor ez a tulajdonság mindkét halmaz esetén javul. Egyszerű példának nézzük a következő két számhalmazt: {1;2;3;4} és {5;6;7;8;9}. Ezek átlaga 2,5 és 7. Most helyezzük át az 5-t a másodikból az elsőbe! Az új halmazaink: {1;2;3;4;5} és {6;7;8;9}, melyek átlaga most 3 és 7,5. Vagyis mindkettő emelkedett. De hogy jön ez a rákos megbetegedésekhez?
Úgy, hogy ezeket a betegségeket stádiumok szerint szokták osztályozni. Az érzékenyebb műszerek segítségével azonban ez a besorolás megváltozhat. Vegyünk egy példát. Azok a páciensek, akik régebben 2-es stádiumúnak (tetszőleges ráktípus esetén) lettek volna kikiáltva lehet, hogy jelenleg hála az érzékenyebb műszereinknek 3-as stádiumúak lesznek. Azért, mert az érzékeny műszerek olyan további betegséget vagy akár áttétet mutathatnak ki, amelyeket régen nem vettek volna észre. Vagyis lesznek olyanok, akiket régen 2-es stádiumúnak mondtak volna, ma azonban 3-asnak fognak mondani. Pusztán ennyi elég ahhoz, hogy külön-külön mind a két csoport (2-es és 3-as stádiumúak) túlélési statisztikái javuljanak, anélkül, hogy bármit is javult volna összességében a túlélési idő. Ez azért van, mert egyrészt azoknak, akik "átvándoroltak" a 2-es stádiumú csoportból a 3-asba, a betegsége jó eséllyel nem olyan súlyos, mint az átlag 3-as csoportba lévők. Ezzel pedig összességében javítják a 3-as stádiumúak túlélési arányait. Ne feledjük a 3-as csoportban eleinte olyanok voltak, akik súlyosabb betegségét az új technológiák nélkül is detektálni tudták. Másrészt pedig azok, akik "átvándoroltak" jó eséllyel súlyosabb betegek, mint egy átlag 2-es stádiumú, hiszen náluk már elkezdődött például egy áttét kialakulása. Az átlag 2-es stádiumúaknál pedig ez még nem történt meg, vagyis nekik jobb esélyük van a túlélésre. A 2-es csoport túlélési statisztikái is javultak tehát, hiszen onnan a legrosszabb állapotban lévők kerültek át a 3-as csoportba.
Összefoglaló
Átgondolva ezeket a lehetséges torzító hatásokat felmerül a kérdés: vajon becsapjuk magunkat, amikor azt mondjuk, hogy jobban teljesítünk a rák elleni küzdelemben? A válasz egyértelműen nem. Ugyanakkor láthatjuk, hogy a helyzet mennyire bonyolult. Amikor a jövőben jönnek az újabb és újabb gyógymódok, akkor ezek hatékonyságának becslésénél nem szabad ezeket a hibákat elkövetni. Szó sincs arról, hogy ezen bejegyzés elején található érvelés helyes lenne. Ennek pedig egyszerű oka van, ugyanis lehetséges az előbb említett hatások figyelembe vétele és kordában tartása, a kutatók pont ezt csinálják. A tudomány alapú orvoslás tisztában van azzal, hogy minden új diagnosztikai eszköznek, gyógymódnak vagy gyógyszernek az előnyei mellett hátrányai is vannak. A technológia fejlődésének köszönhetően egyre kisebb és kisebb tumorokat tudnak az orvosok diagnosztizálni. Ezeknek azonban csak egy része fogja a páciens életét később veszélyeztetni és jelenleg nem lehet megmondani, hogy pontosan melyik része. Csak becsülni lehet. Ez pedig egyre több biopsziához és olyan kezelésekhez vezet, melyek lehetséges komplikációi, mellékhatásai egyes betegekben több kárt okozhatnak, mint hasznot. Ezzel párhuzamosan viszont ott lesznek azok a betegek, akiknek az életét mentik meg. Értelemszerűen meg kell találni az "arany középutat", ahol maximalizálva van a haszon és minimalizálva a kár. Ez viszont nagyon nehéz feladat.
Kétségtelen, hogy egyes ráktípusoknál (például hasnyálmirigy) szükség van a minél előbbi felismerésre, míg mások esetében (talán ide tartozik a prosztata- és mellrák) nem biztos, hogy jó ötlet pénzt költeni a minél előbbi felismeréseket elősegítő műszerek fejlesztésére. Ezek esetében ha lejjebb és lejjebb megyünk az érzékenységben, akkor előbb utóbb több kár lesz, mint haszon. Ne feledjük a rák nem egy betegség, hanem több (száz) betegség gyűjtőneve és minden típusnál valószínűleg máshol lesz az az arany középút, melynél a hasznok a legjobban felülmúlják a károkat. A középút megtalálásának feladata pedig nehéz, de nem lehetetlen. A megoldása és kutatása pedig elkerülhetetlen.
További olvasnivalók
Eredetileg úgy terveztem, hogy ezen írás második részében kizárólag a mammográfiával fogok foglalkozni, azonban ezzel túl hosszú lenne ez a bejegyzés, ráadásul a téma megér egy önálló bejegyzést is. Ez remélhetőleg pár hét múlva kész lesz. Biztos, hogy használni fogom az itt bevezetésre került fogalmakat is. A türelmetleneknek és angolul tudóknak viszont ajánlanék pár cikket a mammográfiáról.
David Gorski cikkei:
The early detection of cancer and improved survival: More complicated than most people think (ez ennek a bejegyzésnek az elsődleges forrása)
Early detection of cancer, part 2: Breast cancer and MRI
Do over one in five breast cancers detected by mammography alone really spontaneously regress?
Are one in three breast cancers really overdiagnosed and overtreated?
The cancer screening kerfuffle erupts again: “Rethinking” screening for breast and prostate cancer
The USPSTF recommendations for breast cancer screening: Not the final word
The mammography wars heat up again
Molecular breast imaging (MBI): A promising technology oversold in a TED Talk?
Harriet Hall cikkei:
Screening Tests – Cumulative Incidence of False Positives
Overdiagnosis
